مهندس محمد هادي وفايي كارشناس علوم دامي
زرانول
اين تركيب به گروه شيميايي اسيد رزورسيكليك لاكتونها (resorcyclic acid lactones) تعلق دارد . زرانول از هيدروژنه شدن زرالنون كه درحقيقت يك مايكو توكسين بوه و بوسيله چندين گونه از قارچهاي فوزاريوم بخصوص جيبرلازا توليد مي شود؛ بدست مي آيد . زرانول يك ماده آنابوليك غير استروئيدي نيمه ساختگي است كه خواص استروژنيك بسيار كمي دارد. متابوليسم زرانول در بسياري از گونه هاي دامي از جمله گاو وگوسفند مطالعه شده و مشخص گرديده كه مهمترين متابوليت آن زرالنون مي باشد . يك متابوليت كم اهميت تر بنام تالرالنول (taleranol) نيز درخرگوش شناسايي شده است .
بيشتر زرانول تجويز شده از راه خوراكي ، جذب شده و در نهايت به شكل داروي آزاد و متابوليت كونژوگه شده از طريق مدفوع و ادرار دفع مي گردد.
پس از كاشت 36 ميلي گرم زرانول نشان دار شده با تريتيوم (tritium) (هيدروژن راديو اكتيو) در زير پوست گاو ، نيمه عمر اين دارو عمدتا تحت تاثير ميزان آزاد شدن و جذب شدن دارو از كپسول كاشته شده قرار دارد زيرا رهايي و جذب اين دارو آهسته تر از دفع آن صورت مي گيرد. با بررسي كپسولهاي محتوي زرانول كه پس از پايان دوره درماني از بدن گاوان خارج شده مشخص گرديده است كه 96.3 درصد از زرانول تجويز شده درطي 65 روز جذب مي گردد. درتمامي گونه ها (بغير از انسان و خرگوش) زرانول و متابوليت مهم آن يعني زرالنون ازطريق صفرا دفع مي شوند . در اين دوگونه دفع ادراري غاليبت دارد. قسمت اعظم زرانول تجويز شده بصورت خوراكي در عرض 24 ساعت ازتمامي بافتهاي بدن بجز كبد وكليه پاك مي شود . مي توان گفت كه اين تركيب يك استروژن ضعيف است يا مشابه آن عمل مي كند و از نظر فعاليت آندوكريني اين ماده تا حدودي ميل تركيبي براي گيرنده هاي استروژني دارد بطوري كه در آزمايشات انجام شده در محيط خارج از بدن (Invitro) مشخص گرديده كه فعاليت استروژنيك آن 20 درصد استراديول است. زرانول و متابوليتهاي آن از سميت بسيار كمي برخوردارند وLD50 فرم خوراكي آنها براي موش و رت درحدود 000/40 ميلي گرم بركيلوگرم مي باشد . اين سميت درمقايسه با سميت ساير داروها بسيار ناچيز است. آزمايشات طولاني مدت براي ارزيابي سميت زرانول برروي رتها ، سگها وميمونها انجام شده است. درهيچ يك از اين مطالعات افزايش وقوع سرطان مشاهده نشده است. خوراندن اين دارو به ميزان 75 ميلي گرم بركيلوگرم در روز (27000 برابر دز توصيه شده براي گاوان اخته شده ) به ميمونهاي ماده رزوس درخلال 10 سال باعث ايجاد تغييرات هماتولوژيك درآنها شد . درطول آزمايش تعدادي ازحيوانات كشته شدند وازنظر آسيب شناسي موردمطالعه قرارگرفتند ولي هيچ نشانه اي از بروز ضايعات پاتولوژيك بجز ضايعاتي كه ناشي از تحريك بيش از حد سيستم غدد آندوكربن بودند مشاهده نشد. مطالعات متعددي نيز درمورد اثرات زرانول برروي توليد مثل پستانداران انجام شده است. در مطالعه اي كه برروي 3 نسل از رتهاي نر و ماده انجام شد باافزودن دارو تا ppb 20 به جيره غذايي هيچ تغييري انجام نشد و شاخصهاي توليد مثلي بودند . زرانول همچنين ازنظر خاصيت جهش زايي مورد مطالعه قرارگرفته وغلظتهاي مختلفي از آن درتست آمس بكار رفته است. نتايج نشان داده است كه اين دارو سرطانزا نيست. در مورد تركيبات استروژنيك ، مقدار داروي بي اثر از راه خوراكي (مقدار غير هورموني) ، بالاترين مقداري است (برحسب ميلي گرم بركيلوگرم درروز) كه هيچ اثر استروژنيكي ايجاد نمي كند. يكي از روشهايي كه ب رمطالعه درمورد بي اثري دارو بكار برده مي شود استفاده از ميمونهايي است كه تخمدان آنها برداشته است . درمان اين ميمونها با استروژن اگزوژن باعث مي شود كه دستگاه تناسلي حيوان به وضعيت اوليه ( قبل ازعقيم كردن ) بازگردد. بر اين اساس مقدار زرانول بي اثر از راه خوراكي در پريماتها ، معادل 225/0 ميكروگروم بركيلوگرم درروز محاسبه شده است .
باقيمانده هاي عوامل آنابوليك
انتشار باقيمانده هاي عوامل آنابوليك در بافتهاي حيواني به نحوه متابوليسم و دفع آنها بستگي دارد . باقيمانده هاي اين عوامل درعضله ، چربي ، كبد ،كليه ، ادرار ، صفرا و مدفوع يافت مي شوند . بطوركلي غلظت باقيمانده ها در ترشحات و مواد دفعي بيشتر از بافتها مي باشد .
محل كاشت دارو
باقيمانده هاي عوامل آنابوليك د رمحل كاشت دارو، در بالاترين حد خود هستند. به همين دليل ايمپلنت ها بيشتر درگوش نصب مي شوند وگوشها در موقع كشتار ، معدوم ميگردند . بعلاوه ، مقادير استروئيدهاي آندوژن موجود درگوشت دامهاي درمان شده در مقايسه با مقادير آن در ديگر مواد غذايي و همينطور درمقايسه با سنتز آندوژن در انسان قابل توجه نيست. متوسط غلظت 17- بتااستراديول درعضله ، كبد ، كليه و بافت چربي درگاوان نراخته درمان شده با ايمپلنت ، 5 تا 20 پيكوگرم درگرم و مقدار پروژسترون و تستوسترون درعضله آنها 120 پيكو گرم درگرم بوده است . مقادير بي خطر از استروئيدهاي آندوژن توسط FDA تعيين شده كه معادل مواجهه با مقدار باقيمانده اي است كه 1 درصد مقدار استروئيد توليد شده توسط پسران و دختران قبل از سن بلوغ (كمترين مقدار توليد روزانه ) مي باشد .
هورمونهاي ساختگي
تعيين مقداري از اين هورمونها كه مواجهه با آنها بي خطر باشد درمقايسه با هورمونهاي طبيعي مشكل تر است. چون اين تركيبات سنتز روزانه ندارند تا از آن بتوان بعنوان معياري جهت ارزيابي خطر ساز بودن عامل استفاده كرد و به همين خاطر بايستي در اين مورد آزمايشات سم شناسي صورت گيرد.
دراروپا ، يك گروه تحقيقاتي ، به رهبري لامينگ به بررسي اطلاعات موجود در ارتباط با ترنبولون و زرانول تا سال 1982 پرداخته است. اين تركيبات گزنوبيوتيك (xenobiotics) ناميده مي شوند . اين گروه كار خود را با درخواست اطلاعات بيشتر ازكمپانيهاي مربوطه ادامه دارند . در پائيز سال 1985 اين گروه با مرور مدارك جديد مقدمات شكل گيري قوانين استفاده از اين تركيبات را آماده كرد . اما قبل از اينكه گروه بتواند گزارشي ارائه دهد كميسيون كشاورزي فعاليتهاي آن را به حالت تعليق درآورد.
لامينگ نتايج كارهاي انجام شده را ارائه داد و مشخص شد كه مشابه با 3 هورمون استروئيدي طبيعي ، ترنبولون و زرانول در بافتهاي هدف وابسته به اين هورمونها هيچ اثر مضري از جمله آسيب به ژن و تومورزايي ندارد. عقيده بر اين بود كه در مورد زرانول اطلاعات كافي وجود دارد تا مقدار مصرف بي خطر تركيبات اصلي و بعضي از متابوليتهاي آنها در روز محاسبه شود. درهنگام مصرف دزهاي بالا از آنها در بعضي از رتهاي نر ، آدنوماهاي هيپوفيز قدامي مشاهده شد.
درمورد ترنبولون ، مقادير كه فاقد اثر هورموني باشند ، 1 ميكروگرم بركيلوگرم براي 17- بتاترنبولون و 10 ميكروگرم بركيلوگرم براي متابوليت 17- آلفا هيدروكسي ترنبولون مطرح شد . اين مقادير درمورد زرانول 25 ميكروگرم بركيلوگرم و براي متابوليتهاي تالرانول و زرانول 1 ميلي گرم بركيلوگرم پيشنهاد شد .
اثر پيشبرنده استروئيدهاي جنسي آندوژن در روند كارسينوژنز
در سال 1932 نشان داده شد كه يك ارتباط سببي بين استروئيدهاي جنسي آندوژن و روندهاي نئوپلاستيك وجود دارد . از آن زمان تاكنون ، اطلاعات بدست آمده از مطالعات تحقيقاتي نشان داده است كه تجويز استروژن منجر به ايجاد تومور در 5 گونه حيواني و 8 ارگان ميگردد . اين تومورها عبارتند از : تومورهاي پستان ، گردن رحم ، آندومتريوم تخمدان ، هيپوفيز ، بيضه ها ،كليه ومغز استخوان درموش ، رت يا خرگوش.
آنچه كه درحال حاضر متخصصين براساس مدارك بدست آمده از منابع درمورد آن توافق نظر دارند اين است كه اين تركيبات (با نقش فعال هورموني ) كارسينوژن نيستند اما باعث پيشبرد روندهاي سرطانزايي ايجاد شده توسط عوامل شيميايي ، فيزيكي يا ويروسي مي شوند . بنظر مي رسد كه اين اثر تسريع كنندگي ، برگشت پذير بوده وحد آستانه اي خاص دارد .
حالت فوق در تضاد با حالتي است كه در مورد دي اتيل استيل بسترول وجود دارد. نشان داده شده كه دي اتيل استيل بسترول داراي اثرات مضر بر روي ژنها بوده و قادر است حتي در غلظتهاي كم باعث آغاز روند كارسينوژنز بطور برگشت ناپذير شود . لذا به دليل داشتن سميت زايي مستقيم ، درآمريكا مصرف دي اتيل استيل بسترول در دامهايي كه مصرف غذايي دارند ممنوع شده است .
نشان داده شده كه استروئيدهاي جنسي آندوژن اثر مضري بر روي ژنها ندارند و آزمايشاتي كه در ارتباط با موتاژن بودن اين تركيبات صورت گرفته است منفي بوده اند. وقتي كه حيوانات آزمايشگاهي تنها با استروئيدهاي جنسي طبيعي تحت درمان قرارگرفتند ، تومورها تنها در حيواناتي ايجاد شد كه دزهاي زيادي را براي يك مدت طولاني دريافت كرده بودند . مقادير دريافت شده بسيار بيشتر از ميزان توليد روزانه اين تركيبات درگونه هاي تحت مطالعه بود.
مداركي وجود دارد دال بر اينكه تومورهاي ايجاد شده توسط استروئيدهاي جنسي تنها در بافتهاي هدف آندوكريني ظهور مي يابند . بنابراين منطقي است كه پذيرفته شود استروئيدهاي جنسي طبيعي از طريق يك مكانيسم اپي ژنتيك باعث ايجاد تومر مي شوند. تداخل بين هورومون استروئيدي وگيرنده آن (براي داشتن فعاليت آندوكريني حياتي است) يك روند داراي حد آستانه اي خاص وابسته به دز و برگشت پذير مي باشد .
مقدار استراديول در دامهايي كه ايمپلنت دريافت كرده بودند درمقايسه با ميزان سنتز آندوژن اين هورومون در انسان بسيار پائين تر است . مقدار -17- بتااستراديول درعضله ، كبد، كليه و چربي درگاوان نر اخته كه ايمپلنت دريافت كرده بودند بطور متوسط 5 تا 20 پيكوگرم در هر گرم بوده و مقدار اين هورمون در چربي تقريبا 3 برابر مقدار آن در عضله بود .
يك قطعه 500 گرمي ازگوشت دام درمان شده با استراديول ، حاوي مقدار استراديولي است كه 15000 برابر كمتر از متوسط توليد روزانه در مردان و چندين ميليون برابر كمتر از ميزان توليد آن در زنان آبستن مي باشد. حتي در حساسترين گروه هاي انساني (پسران نابالغ) مقدار استراديول اضافي كه از طريق مصرف گوشت دام درمان شده با اين هورمون دريافت مي گردد 1000 باركمتر از ميزان توليد روزانه است .
براساس اين مطالعات FDA نتيجه گيري كرده است ، اگرچه وجود روشهاي تجزيه اي و قانوني براي پايش بقاياي داروهاي دامي كه بعنوان كارسينوژن مطرح هستند ، ضروري مي باشد اما درمورد استروئيدهاي جنسي نيازي به يك روش قانوني براي اطمينان از سلامت مواد غذايي نيست چون نشان داده شده كه حتي بالاترين حد مواجهه با اين هورمونها (حتي درموارد استفاده غير صحيح ازآنها ) كمتر از ميزاني است كه بعنوان حد خطرناك درنظر گرفته شود.
FDA اعلام كرده كه نميتوان يك روش با كفايت را براي ممنوعيت استفاده از اين تركيبات مطرح كرد چون روشهاي تجزيه اي قادر به تمايز بين استروژن ، تستوسترون و پروژسترن كه بطور طبيعي در دامهاي مولد غذا وجود دارند وآنهايي كه بصورت اگزوژن براي افزايش رشد به اين دامها تجويز مي شود ، نيستند.
استروئيدهاي جنسي ساختگي
برخلاف استروئيدهاي جنسي آندوژن ، سنتز روزانه درمورد استروئيدهاي جنسي ساختگي مطرح نيست تا از آن بتوان بعنوان معياري جهت ارزيابي خطر ساز بودن عامل استفاده كرد. بعلاوه اطلاعات كاملي در ارتباط با ميزان متابوليسم و حضور متابوليتهاي آنها در دسترس نيست . بنابر اين نياز به انجام آزمايشات سم شناسي بوده و لازم است تا نشان داده شود كه مقدار باقيمانده اين هورمونها به پائين تر از سطحي كه بعنوان سطح بي خطر درنظرگرفته شود كاهش مي يابد.
نكته مهم ديگر اين است كه نشان داده شود اين هورمون ساختگي اثر مضري برروي ژنها ندارد. با انجام يكسري از آزمايشات مرتبط با روندهاي جهش زايي مي توان به اين مهم دست يافت . انجام آزمايشات زير ضروري مي باشد :
1-آزمايش آمس
2-آزمايش ژن كشنده و مغلوب وابسته به جنس در مگس سركه
3-ايجاد جهش در ژن سلول پستانداري درمحيط آزمايشگاه
با بكارگيري سطحي ازهورمون كه قادر به ايجاد اثر قابل مشاهده نباشد ، معياري حساس براي تعيين مقدار بي خطر از باقيمانده هاي بافتي هورمونهاي استروئيدي فراهم مي شود . اين روند هم از نظر كمي و هم از نظر زماني ، به رابطه حياتي بين هورمونهاي مختلف كه نقش مهمي دركنترل روند توليد مثلي بازي مي كنند ، وابسته است .
FDA اعلام كرده كه استفاده از زرانول تحت شرايط تائيد شده خطري براي مصرف كننده ندارد . با استفاده از روشي كه قادر به شناسايي مقدار ppb 20 مي باشد تعيين گرديد كه هيچ باقيمانده اي از آن در بافتهاي خوراكي گاو وگوسفند وجود ندارد .
درگاو ، مطالعات انجام گرفته درمورد ترنبولون استات با استفاده از مواد راديواكتيو نشان داده كه باقيمانده تام دارو در دوره زماني 15 و30 روز بعد ازكاشت دارو، مقادير پائيني برحسب ppb مي باشد .در سال 1988 كميته افزودنيهاي مواد غذايي FAO/WHO ، نتايج نهايي خود را در مورد بي خطري هورمونهاي محرك رشد منتشر ساخته است. اولويتهاي ليست منتشره عبارتند از هورمونهاي طبيعي (استراديول ، پروژسترون و تستوسترون ) و هورمونهاي ساختگي (ترنبولون استات و زرانول ).
هورمونهاي طبيعي
درگاو ، از 17- بتااستردايول به تنهايي يا در تركيب با ديگر تركيبات فعال هورموني به صورت ايمپلنت زيرجلدي (معمولا درگوش) به منظور افزايش وزن و بهبود ضريب تبديل غذايي استفاده شده است. ميزان هورمون آزاد شده از يكي از انواع ايمپلنت هاي تجارتي تقريبا 60 ميكروگرم در روز به ازاي هر رأس دام مي باشد. كميته افزودنيهاي مواد غذايي FAO/WHO تعيين مقدار دريافت روزانه قابل قبول براي اين هورمون كه بطور آندوژن در انسان توليد مي شود را ضروري ندانست و مشاهده شد كه در اين مقدار بسته به سن و جنس تنوع قابل ملاحظه اي وجود دارد. اين كميته چنين نتيجه گيري كرد كه متحل نيست باقيمانده هايي كه ناشي از دريافت 17- بتااستراديول (بعنوان محرك رشد براي بهبود شرايط پرورش دامها) مي باشند بتوانند براي سلامت انسان مشكل ساز باشد .
از پروژسترون همراه با 17- بتااستراديول (بصورت ايمپلنت زيرجلدي درگوش) براي افزايش وزن بهبود ضريب تبديل غذايي درگاوان نر اخته و گوساله ها استفاده شده است . كميته افزودنيها FAO/WHOتعيين مقدار دريافت روزانه قابل قبول براي اين هورمون را كه بطور آندوژن در انسان توليد مي شود ضروري ندانست و مشاهده شد كه در اين مقدار ، بسته به سن و جنس ، تنوع فيزيولوژيكي قابل توجهي وجود دارد. اين كميته چنين نتيجه گيري كرد كه محتمل نيست باقيمانده هايي كه ناشي از دريافت پرژوسترون (بعنوان محرك رشد براي بهبود شرايط پرورش دامها) مي باشند بتوانند براي سلامت انسان مشكل ساز شوند .
براساس ارزيابي انجام گرفته در ارتباط با بي خطر بودن باقيمانده هاي پروژستروني و با توجه به مشكل بودن تعيين سطح باقيمانده هاي ناشي از مصرف اين هورمون بعنوان يك محرك رشد درگاو، كميته چنين نتيجه گيري كرد كه نيازي به تعيين يك سطح قابل قبول براي مقدار باقيمانده نيست . درمورد تستوسترون نيز نتيجه گيري مشابهي انجام شد و اعلام گرديد كه نيازي به رعايت فاصله زماني بين تجويز اين هورمونها و كشتار دام نمي باشد .
ترنبولون استات
درگاو، ترنبولون استات بعد از تجويز سريعا به هيدروكسي ترنبولون هيدروليز مي شود. متابوليت عمده آن آلفا هيدروكسي ترنبولون است كه در موارد و ترشحات دفعي (مدفوع ، ادرار و عرق ) صفرا وكبد وجود دارد. درعضلات بيشتر هيدروكسي ترنبولون به صورت بتا هيدروكسي ترنبولون حضور دارد . مطالعات انجام گرفته با استفاده از ترنبولون استات نشان دار شده با مواد راديو اكتيو درگوساله ها و تليسه ها (كاشت دارو و به ميزان 200 ميلي گرم ) نشان داده است كه حداكثر مقدار باقيمانده 30 روز بعد از تجويز حضور دارد . بالاترين ميانگين غلظت باقيمانده هاي هيدروكسي ترنبولون دركبد و عضله به ترتيب 50 و3 ميكروگرم به ازاي هركيلوگرم بود.
كميته افزودنيهاي مواد غذايي FAO/WHO مجددا نظريات مطرح شده در بيست و هفتمين نشست خود در ارتباط با نتايج حاصله از مطالعات انجام شده در مورد اثرات مصرف طولاني مدت ترنبولون استات در رت ها و موشها را مورد توجه قرار داد . چنين مطرح شد كه هيپرپلازي و تومورهاي كبد در موشهاي تغذيه شده با دزهاي بالا از ترنبولون استات ( به ميزان mg/kg 9 – 0.9 دروز ) و تومورهاي جزاير لانگرهانس در پانكراس رت هاي تغذيه شده با اين تركيب ( به ميزان mg/kg 1.85 در روز بالاترين دز درخلال مطالعه)، ناشي از فعاليت هورموني ترنبولون مي باشد بنابراين كميته چنين نتيجه گيري كرد كه ارزيابي بي خطر بودن اين تركيب مي تواند براساس تعيين مقداري از آن كه خاصيت هورموني نداشته باشد صورت گيرد.
باقيمانده عمده دركبد وكليه ، آلفاهيدروكسي ترنبولون است. چون فعاليت هورموني اين تركيب 10/1 فعاليت بتاهيدروكسي ترنبولون است ، كميته بطور موقت سطح قابل قبول باقيمانده دركبد وكليه را 14 ميكروگرم بركيلوگرم تعيين كرد . اين كميته همچنين مقدار قابل قبول باقيمانده بتاهيدروكسي ترنبولون درگوشت گاو را 4/1 ميكروگرم بركيلوگرم توصيه كرده است (اين محاسبه براساس دريافت 500 گرم گوشت توسط يك شخص 70كيلوگرمي صورت گرفته است ). در سال 1989 اين مقادير بدين صورت مورد ارزيابي مجدد قرارگرفت . درصورتي كه مقدار دريافت روزانه قابل قبول mg/kg 0.02 درنظر گرفته شود، حداكثر باقيمانه بتاهيدروكسي ترنبولون درعضله 2 ميكروگرم بر كيلوگرم و آلفا ترنبولون دركبد 10 ميكروگرم بر كيلوگرم مي باشد .
زرانول
زرانول يك عامل آنابوليك غير استروئيدي است كه ازآن به صورت ايمپلنت زيرجلدي (درگوش) براي افزايش وزن و بهبود ضريب تبديل غذا درگاو استفاده شده است . مطالعاتي كه با استفاده از زرانول نشان دار شده با مواد راديو اكتيو(تجويز خوراكي در رت ها وميمونها و به صورت ايمپلنت درگاو) صورت گرفته ، نشان داده است كه زرانول به زرالنون و تالرانول متابوليزه مي شود. در گاو ، ميزان دفع داروي موجود در ايمپلنت درروزهاي 5 تا 15 بعد از تجويز به حداكثر مي رسد و بعد از آن با گذشت زمان كاهش مي يابد . درروز 65 ، تقريبا 60 درصد از دز اوليه در محل تجويز ايمپلنت باقي مي ماند .
دريك مطالعه انجام شده درگاو وقتي كه از زرانول بمنظور بهبود شرايط پرورش استفاده شد بعد از تجويز ايمپلنت حداكثر ميانگين باقيمانده زرانول درعضله ، كبد ، كليه و بافت چربي به ترتيب 0.2 ،10 ، 2 و 0.3 ميكروگرم به ازاي هركيلوگرم محاسبه شد. د رمطالعات طولاني مدتي كه درموش ، رت ، سگ و ميمون صورت گرفته نشان داده شده كه زرانول داراي خاصيت استروژني ضعيفي مي باشد. بيشتر تغييرات در غدد پستاني و اندامهاي تناسلي ايجاد شد. زرانول در ديگر پارامترهاي توليد مثلي رت ها تغييري ايجاد نكرد و در موش و رت اثرات ناقص الخلقه زايي نداشت. در مطالعات انجام گرفته در پستانداران و باكتريها، زرانول و متابوليتهاي آن (رزالنون وتالرانول) موتاژن نبوده اند .
مقدار دريافت روزانه قابل قبول زرانول ، صفرتا 5/0 ميكروگرم به ازاي هركيلوگرم وزن بدن تعيين شده است. سطح باقيمانده قابل قبول از زرانول در هنگام استفاده از آن بعنوان يك محرك رشد درگاو به قرار زير است: دركبد 10 ميكروگرم بر كيلوگرم و در عضله 2 ميكروگرم بر كيلوگرم (اين مقدار پائين ترين سطحي است كه با روشهاي تجزيه اي موجود براي آناليز معمول باقيمانده ها هماهنگي دارد ).
ديگر هورمونهاي جنسي محرك رشد
ملن ژسترول استات (melengestrol) يك پروژسترون ساختگي مي باشد كه از راه خوراكي فعال است . از اين تركيب بعنوان مكمل غذايي و به شكل مايع يا خشك استفاده مي گردد و دز توصيه شده از آن براي مصرف در تليسه هاي پرواري از 25/0تا 5/0 ميلي گرم در روز متفاوت است. بايستي تا 48 ساعت بعد از مصرف اين هورمون ، ازكشتار دامهايي كه به مصرف انسان مي رسند خودداري شود . وقتي كه فعاليت پروژستروني ملن ژسترول استات با خود هورمون پروژسترون در ممانعت از بروز سيكل فحلي درگاو مقايسه شد ، مشخص گرديد كه ملن ژسترول 125 برابر قويتر از پروژسترون عمل مي كند. ملن ژسترول گلوكورتيكوئيد كمي داشته و فاقد فعاليت استروژني مي باشد .
ملن ژسترول درگاوان نر اخته يا تليسه هاي عقيم شده تاثيري ندارد . ملن ژسترول استات قادر است تا در تليسه هاي پرواري با ممانعت از بروز فحلي ، بطور با كفايتي باعث پيشبرد رشد و بهبود تبديل غذايي شود. وزن دامها بين 10 تا 2/11 درصد افزايش يافته و ضريب تبديل غذايي تا 6/7 درصد بهبود مي يابد . با مصرف اين هورمون به مدت 140 تا 185 روز فوليكول هاي بزرگ و تخمك گذاري نكرده اي ايجاد مي شوند كه مقادير زيادي استروژن آزاد مي كنند.
اخيرا فرم بلوس ملن ژسترول استات توليد شده است كه درخلال يك دوره 120 روزه دارو را آزاد مي كند . در مطالعات انجام گرفته در ارتباط با تعيين باقيمانده از ملن ژسترول بعنوان يك تركيب نشاندار و از بافت چربي بعنوان يك بافت نشاندار استفاده شده و مشخص گرديده است كه مقدار ملن ژسترول استات در چربي ، پائين تر از مقدار فعال PPb25 مي باشد . با وجودي كه از اين تركيب درآمريكا به فراواني استفاده مي شود ، اما مصرف آن در اتحاديه اروپا مورد تاييد قرار نگرفته است.
هورمون رشد
چون هورمون رشد يك هورمون آنابوليك شناخته شده مي باشد و نحوه عملكرد آن ممكن است بعوان مكانيسم عمل استروئيدهاي آنابوليك درنظر گرفته شود ، تمايل فراواني وجود دارد تا از هورمون رشد اگزوژن براي افزايش رشد استفاده شود. هورمون رشد يك مولكول پروتئيني است . هورمون رشد گاو به سوماتوتروپين (BST) هم معروف است و تا آن زمان كه تكنولوژي نوتركيبي DNA به پيشرفتهاي لازم دست يابد ، تنها منبع تامين آن استخراج از غده هيپوفيز دامها است .
سوماتوتروپينها ، مواد ضروري هستند كه بطور طبيعي در تمام حيوانات يافت مي شوند . ساختمان پروتئيني داشته و شامل يك زنجير از اسيدهاي آمينه مي باشند اما با اين وجود ساختمان دقيق آن به گونه حيوان بستگي دارد .BST ، سوماتوتروپيني است كه درگاو يافت مي شود و در اين گونه حيواني حداكثر فعاليت بيولوژيك را داشته و فاقد هرگونه فعاليتي در انسان مي باشد .
BST توسط غده هيپوفيز توليد مي شود. اين غده در قاعده مغز قرار داشته و مسئول توليد تعدادي از پيام آورهاي بيولوژيك است . BST سابقا هورمون رشد گاوي ناميده مي شد و علت آن اين بود كه در اوايل سالهاي 1900، تنها نقش شناخته شده آن تحريك رشد بود . اما امروزه مشخص شده كه اين هورمون بر تعداد زيادي از عملكردهاي بدن عميقا تاثيرگذار است به همين جهت نام آن به BST (سوماتوتروپين گاوي) تغيير يافت .
اگرچه در حال حاضر، اعمال BST پيچيده بنظر مي رسند ولي نقش آن را بصورت خلاصه مي توان چنين بيان كرد :
مهيا كردن انرژي حاصل از غذاي دريافتي براي انجام پذيري اعمال حياتي بدن . رشد و توليد شير دومثال از اين اعمال هستند . در اينجا اثر BST بر روي توليد شير درگاوان شيري از اهميت خاصي برخوردار است .
ايجاد هورمونهاي رشد طبيعي براي دامها و طيور، نشان دهنده تلاش قابل توجه براي بهبود توليدات دامها مي باشد و روشهاي مهندسي ژنتيك با در نظر گرفتن دلايل منطقي و اقتصادي ، به اين روند شكل واقعي داده است. تكنولوژي مهندسي ژنتيك قادر است تا انواع مختلفي از پروتئينهاي مفيد را توليد كند. اگرچه در حال حاضر تعداد پروتئينهاي توليد شده به طريقه مهندسي ژنتيك محدود است اما تحقيقات درجهت ايجاد ابزارهاي جديد براي بهبود جنبه هاي مختلف حياتي ازجمله دركشاورزي و پزشكي درحال انجام است .
يكي از فرآورده هاي درماني حياتي كه به كمك بيوتكنولوژي از سال 1983 بطور تجارتي در دسترس قرار دارد، انسولين انساني است. بعد از گذشت چند سال و انجام آزمايشات متعدد، بي خطر بودن روند توليد آن به اثبات رسيده است. اين تكنيك مهندسي ژنتيك شامل تخمير باكتريهايي است كه جهت توليد ملكول انسولين برنامه ريزي شده اند . در اين روش مواد ژنتيكي يا باكتريهاي استفاده شده مستقيما آزاد نمي شوند. ديگر فرآورده درماني، سوماتوتروپين انساني است كه براي درمان كوتولگي (Dwarfism) ناشي از كم كاري غده هيپوفيز توليد شده است. اين فرآورده حاصل از بيوتكنولوژي ، جانشين هورمون مشتق از هيپوفيز شد كه قبلا مورد استفاده قرار ميگرفت و علت اين جايگزيني بي خطر بودن سوماتوتروپين انساني حاصل از اين روش مي باشد. لازم به ذكر است انتقال سندرم كروتزفلت - يا كوب در ارتباط با مصرف هورمون رشد طبعي بوده است .
درحال حاضر از روندي مشابه با روند فوق براي توليد سوماتوتروپين گاوي ( BST ) استفاده مي شود. گروه هاي مختلفي ، هورمون رشد گاوي را كلون (همانندسازي) نموده و در باكتريها و مخمر آن را اكسپرس نموده اند . روشهاي نوتركيبي DNA مورد استفاده مشابه با روشهاي مورد استفاده براي كلون كردن ژنهاي ويروسي به منظور توليد واكسن تحت واحد مي باشند .mRNA بدست آمد از غده هيپوفيز كه براي تواليهاي نوكلئوتيدي هورمون رشد گاو ، غني شده است ابتدا توسط آنزيم نسخه برداري معكوس تبديل به DNA شده و سپس اين DNA وارد پلاسميد شده تا در باكتريها و مخمرها اكسپرس شوند. چون ژن اين هورمون رشد گاوي فاقد اجزاي تنظيم كننده ضروري براي اين ميكروارگانيسم جهت اكسپرس كردن اين ژن مي باشد ، لازم است تا اصطلاحا در ساختار اين ژن اصلاحاتي صورت گيرد. طي يكي از اين اصلاحات ، اسيد آمينه متيونين به ابتداي ژن هورمون رشد گاوي افزوده شده و باعث مي گردد تا اين هورمون كمي با هورمونهاي رشد طبيعي تفاوت داشته باشد .
با اين وجود عليرغم حضور اين اسيد آمينه اضافي در ابتداي هورمون رشد گاوي حاصل از مهندسي ژنتيك، مطالعات باليني ابتدايي نشان داده اند كه اين هورمون كفايتي مشابه با هورمون رشد طبيعي گاو در تحريك توليد شير دارد . بعنوان مثال درهنگام استفاده از هورمون رشد طبيعي گاو در خلال يك دوره 6 روزه مقدار توليد شير به ميزان 3/10 درصد افزايش يافت درحالي كه هورمون رشد نوتركيب گاو باعث افزايش توليد شير تا 9/12 درصد شد. اين درمان تاثيري بر درصد چربي ، لاكتوز و پروتئين شير نداشت . ميزان بهبود ضريب تبديل غذايي (كيلوگرم شير/كيلوگرم غذا) در اثر هورمون رشد طبيعي و نوتركيب به ترتيب 5/9 و2/15 درصد بود و هيچ اثر مضري مشاهده نشد (با توجه به درجه حرارت بدن و تعداد سلولهاي پيكري ).
پس هورمون رشد نوتركيب گاو، قادر است تا طي يك روش مشابه با هورمون رشد طبيعي باعث افزايش توليد شير و بهبود ضريب تبديل غذايي شود. به نظر مي رسد براي بهبود توليدات دامي مي توان رهيافتهاي مهندسي ژنتيك را مستقيما در مورد ديگر هورمونها و عوامل محرك رشد كه امكان دسترسي به شكل طبيعي آنها محدود بوده و هزينه هاي بدست آوردن هورمون طبيعي بيشتر از حد منطقي مي باشد بكارگرفت. به هرحال به مطالعات بيشتري نياز است تا بي خطر بودن هورمون رشد نوتركيب گاو هم براي دامهاي درمان شده و هم براي مصرف كنندگان شير چنين دامهايي، مشخص شود.
انواع هورمونهاي رشد
بخش قدامي غده هيپوفيز، هم سيگنالهاي تحريكي و هم مهاري را از هيپوتالاموس به شكل فاكتور آزاد كننده هورمون رشد (GHRF) و سوماتوستاتين (فاكتور مهاركننده هورمون رشد) دريافت مي كند. آزاد شدن هورمون رشد باعث ترشح انسولين از پانكراس و سوماتومدينها (فاكتورهاي رشد شبه انسوليني يا IGF ) ازكبد مي شود. بسياري از اثرات متابوليك هورمون رشد بواسطه فاكتورهاي رشد شبه انسوليني بروز مي يابد.
يكسري مكانيسم هاي فيدبكي هم وجود دارد كه باعث تنظيم فعاليت هيپوتالاموس و در نتيجه كنترل آزاد سازي هورمون رشد مي شوند. از نظر تئوري ، مي توان فعاليت هورمون رشد را با تغيير هركدام از اين پپتيدها در مسير كنترلي، دستخوش تغيير نمود.
حداقل از 40 سال پيش اثر هورمون رشد برروي توليد شير (اثر گالاكتوپوئتيك) شناخته شده است. به هرحال براي برآورده ساختن اهداف تجارتي نياز به يك توانايي تكنولوژيك براي سنتز ملكولهاي پروتئيني بزرگ توسط روشهاي نوتركيبي DNA بود. هنوز بطور دقيق مشخص نشده كه BST به چه طريقي عمل مي كند اما در اين بين 4 روش مطرح مي باشند كه عبارتند از :
1-اثر مستقيم بر روي سلولهاي ترشحي
2- اثر غير مستقيم بر روي سلولهاي ترشحي
3- اثر بر جريان خون غدد پستاني
4- استفاده بهينه از مواد غذايي در بدن
بهرحال ممكن است BST توسط يكي از روشهاي فوق يا هر 4 روش عمل كند.
اگر چه بعضي از اثرات مستقيم هورمون رشد بر روي متابوليسم بدن شناخته شده اند اما اثرات غير مستقيم آن بر روي مقدار فعاليت سوماتومدينها هنوز بطور كامل مشخص نشده است . فاكتورهاي رشد پلي پپتيدي براي تكثير سلولهاي پستانداري درمحيط كشت ضروري هستند و بعنوان تنظيم كننده رشد و نمو سلولهاي استخواني، عضلاني و چربي عمل مي كنند و بدين طريق قدرت توليد كنندگي دام را متاثر مي سازند. اما قبل از استفاده از اين فاكتورها در سيستم هاي تجاري پرورش دام لازم است تا تحقيقات بنيادي در ارتباط با ساختار متابوليسم و اثرات فيزيولوژيك آنها صورت گيرد. بيشترين توجهات بر روي سوماتومدينها يا فاكتورهاي رشد شبه انسولين ) تمركز يافته است چون استفاده از منابع اگزوژن ممكن است منجر به ايجاد اثرات فيدبكي (كنترل كننده مقادير گردشي هورمون رشد آندوژن ) نشود .
سوماتومدينها باعث افزايش تعداد و اندازه طيف وسيعي از انواع سلولها مي شوند و گيرنده هاي اختصاصي آنها در تعداد زيادي از بافتها از جمله غضروف ، عضله ، جفت ، كبد و بافت فيبروزي شناسايي شده است. از موارد مهم و قابل توجه در مورد سوماتومدينها، اثر تحريكي آنها بر روي رشد استخوان است كه متعاقب آن شرايط رسوب ماده نرم بيشتري فراهم مي شود . درحال حاضر توجه خاصي به فاكتور رشد فيبروبلاست ، فاكتور رشد مشتق از پلاكت و فاكتور رشد پوستي و رابطه آنها با فاكتورهاي رشد شبه انسوليني مبذول مي شود. از پلاسماي انسان ، خالص سازي شده و ساختار آنها تعيين گرديده است و در انسان مشخص شده كه توليد وابسته به هورمون رشد است و به نظر مي رسد كه عمده ترين فاكتور تنظيم كننده اثرات هورمون رشد بر روي رشد استخوانها باشد. مقدار در پلاسماي جنين در بالاترين حد خودش است. چنين مطرح شده كه ممكن است اين فاكتور در كنترل رشد وتكامل جنين اهميت داشته باشد .
اساسا تفكر بر اين است كه توليد سوماتومدينها دركبد تحت تاثير هورمون رشد مي باشد. به هرحال مشخص شده كه بافتهاي ديگر نظير كليه ها نيز توليدكننده سوماتومدينها مي باشند و ديگر هورمونها مانند پرولاكتين ، انسولين ، كورتيكوستروئيدها و هورمونهاي تيروئيدي نيز برتوليد سوماتومدينها تاثير مي گذارند . مقادير زياد از سوماتومدينها باعث افزايش رشد در دامهاي مزرعه شده است و تحقيقات اخير نشان داده بعد از تجويز سوماتومدينها به حيوانات آزمايشگاهي رشد آنها افزايش مي يابد .
ازمدتها قبل، درمورد وجود فاكتور آزادكننده هورمون رشد (مترشحه ازهيپوتالاموس) ترديد وجود داشت اما اخيرا اين فاكتور جدا شده است. اين فاكتور پلي پپتيدي حاوي 44 اسيد آمينه است .آنالوگهاي ساختگي اين فاكتور، وجود داشته و نشان داده شده كه قادر به تحريك آزادسازي هورمون رشد در دامها مي باشند . بعضي از مدارك نشان مي دهد كه استروئيدهاي آنابوليك اگزوژن، در سطح مغز تا حدي از طريق تاثير برآزادسازي فاكتور آزادكنند هورمون رشد عمل مي كنند . اگرچه بعضي از استروئيدها ممكن است درسطح هيپوفيز نيز با تاثير بر پاسخ دهي اين غده به فاكتور آزاد كننده هورمون رشد اثر خود را اعمال كنند .
يكي از دلائل تاخير دركشف فاكتور آزادكننده هورمون رشد ، حضور همزمان فاكتور مهاركننده هورمون رشد در مغز بود . اين فاكتور مهاركننده كه به سوماتوستاتين معروف مي باشد ، يك پپتيد بوده و تنها 14 اسيد آمينه دارد .
سوماتوستاتين آزاد سازي هورمون رشد و انسولين را مهار مي كند . اخيرا توجهات زيادي به استفاده كاربردي از فاكتور آزادكننده هورمون رشد و سوماتوستاتين دركنئرل رشد دامهاي مزرعه معطوف شده است بطوري كه تلاش مي شود تا آنالوگهاي (تركيبات مشابه ) فاكتور آزادكننده هورمون رشد ايجاد شود و در مورد سوماتوستاتين، خنثي سازي ايمني صورت گيرد. فاكتورآزاد كننده هورمون رشد يك هورمون پروتئيني است كه به صورت دوره اي از هيپوتالاموس آزاد مي شود . اثرات فاكتور آزاد كننده هورمون رشد بر روي توليد دامها، به صورت افزايش توليد شير درگاو و افزايش احتباس نيتروژن درگوسفند مي باشد . اين اثرات از طريق افزايش توليد هورمون رشد اعمال مي شود . باتوجه به آزاد شدن دوره اي و نوساني فاكتور آزاد كننده هورمون رشد، طراحي يك سيستم انتقال كه منعكس كننده الگوي آزادسازي آندوژن باشد، مشكل است .
اثرات سوماتوتروپين در دامها
نشان داده شده كه تجويز طولاني مدت هورمون رشد به خوكها، بره ها، تليسه ها وگاوان نر اخته درحال رشد باعث افزايش وزن ميگردد. اين افزايش وزن همراه با افزايش تجمع پروتئين ،كاهش محتوي چربي و بهبود ضريب تبديل غذايي مي باشد . در مطالعات مربوط به گاو، افزايش وزن در پاسخ به تجويز هورمون رشد در مقايسه با افزايش حاصل از ايمپلنتهاي استروئيدي كمتر مي باشد. به هرحال لازم است تا بمنظور تعيين دز مطلوب و نحوه تجويز مطالعات بيشتري صورت گيرد.
شايد سرعت عمل و اهميت كاربردي هورمون رشد ، دليل استفاده از آن براي بهبود ميزان توليد شير در گاوان شيري باشد . از سالها قبل مشخص شده كه هورمون رشد عمده ترين هورموني است كه باعث محدود كردن ميزان ترشح شير در بخش اعظم دوره شيرواري درگاو مي باشد و تزريق روزانه آن باعث افزايش توليد شير خواهد شد .
ممكن است متعاقب درمان، يك افزايش 20 تا 40 درصدي درميزان توليد شده شير مورد انتظار باشد، اگرچه دست يابي به افزايش هاي بيشتر اما كوتاه مدتي كه در بعضي از تحقيقات ديده مي شود ممكن است عملا امكان پذير نباشد . حداقل دز موثر بين 5 تا 10 ميلي گرم در روز است. نكته اي بايستي خاطر نشان ساخت اين است كه اثر هورمون رشد ، افزايش كفايت توليد شير در نتيجه بهبود ضريب تبديل غذايي مي باشد . مكانيسم فيزيولوژيك اين اثر مشخص نيست اما ممكن است افزايش جريان خون در سرتاسر پستان و افزايش ميزان تبادلات غدد پستاني با خون باشد .
درحال حاضر بطور تجربي درمان از 3 تا 4 هفته بعد از گوساله زايي شروع شده تا حدود 40 هفتگي به صورت يكسري از تزريقات (با فاصله روزانه تاهفتگي ) ادامه مي يابد. در فرم تجارتي، يك رژيم ترزيقي آهسته (2تا 4هفته ) طرح ريزي شده است. رقابت تجربي فشرده اي براي ايجاد سيستم هاي حمل و هورمون وجود دارد اما تشخيص اينكه كدام سيستم حمل نسبت به بقيه سيستم ها ترجيح داده خواهد شد مشكل است. به هرحال بنظر مي رسد محتمل نيست كه در آينده اي نزديك براي رفع نياز به تزريقات مكرر، فرمولاسيوني مشابه با ايمپلنت ايجاد شود. چون هورمون رشد يك پروتئين است نميتوان آن را بصورت خوراكي تجويز كرد .
بنظر مي رسد كه اشكال متعددي از BST وجود دارد كه ممكن است وارد بازار شوند. اين انواع عبارتنداز :
1-براي تجويز روزانه
2-براي آزادشدن درخلال 7 روز
3-براي آزاد شدن درخلال 14 روز
4-براي آزاد شدن درخلال 28 روز
نوع سوم و چهارم بر اساس متيونيل BST و نوع اول بر اساس قرابت با BST طبيعي مي باشند. فرآورده هايي كه دفعات تجويز آنها كمتر است حاوي دزهاي بالاتري از BST مي باشند .
سوماتوتروپين وارد شده به جريان خون دام ، فعاليت كوتاه مدتي دارد . به همين دليل تزريق ها بطور روزانه صورت گرفته يا دزهاي بالاتر به صورت اشكال آهسته رهش به فاصله هر 2 تا 4 هفته يكبار تجويز مي شود. اين تزريقات به ندرت باعث ايجاد التهاب موضعي مي شوند . سوماتوتروپين بطور قطع باعث تسريع متابوليسم در دامها مي شود . اما آنچه كه مورد بحث مي باشد اين است كه آيا سوماتوتروپين ممكن است باعث شود تا تمام دامها يا بعضي از آنها بيش از حد بزرگ شوند كه منجر به ايجاد مشكلاتي در ارتباط با آسايش آنها شود. چون استرس هاي متابوليك و بيماري هاي توليد درگاوان شيري عمدتا محدود به 3 ماهه اول شيردهي هستند ، ممكن است اين بحث پيش آيد كه تجويز BST بعد از اين دوره زماني، مي تواند باعث افزايش ميزان توليد شير در مرحله ركود توليد شود بدون اينكه نيازي به افزايش ميزان كنسانتره مصرفي باشد .
در اين حالت و برخي ديگر از شرايط ممكن است BST (باتوجه به اطلاعات موجود ) به طور روزانه به گاوان شيروار تجويز شود بدون اينكه مشكل عمده اي براي آسليش آنها ايجاد كند. در صورتي كه فرآورده هاي حاوي BST براي مصرف در گاوان شيروار تأييد شود، اين نكات مطرح مي شوند :
1-آيا تجويز آنها بايستي تنها توسط دكتر دامپزشك صورت گيرد؟
2-نبايستي فواصل تجويزآنها كمتر از 4 هفته باشد .
3-شروع تزريق كمتر از 90روز بعد از زايمان نباشد .
4-آيا نبايستي در زماني كه گاو آبستن تشخيص داده مي شود، تزريق گردد؟
اين احتمال وجود دارد كه اولين فرم تجارتي BST كه وارد بازار مي شود به صورت تركيباتي براي آزاد شدن تدريجي درخلال 14 تا 28 روز باشد . در آزمايشات باليني انجام شده هيچ مدركي دال بر افت سلامتي يا كاهش طول عمر وجود ندارد و شيرگاوان درمان شده در مقايسه با شيرگاوان درمان نشده حاوي BST بيشتري نبوده است. درحال حاضر اپتيفلكس (optiflex) ، سوماتك (somatech) ، سوميدي بوو (somidibove) و سومتري بوو (sometribove) فرآورده هاي عمده BST هستند كه مراحل تائيد قانوني را مي گذرانند.
بنظر مي رسد كه هورمون رشد گاو در اين گونه نسبتا اختصاصي است و در انسان غير فعال مي باشد چون اين هورمون يك پروتئين است كه بعد از مصرف خوراكي به اسيدهاي آمينه تشكيل دهنده آن تجزيه شده و در روده غير فعال مي گردد . پس احتمال بروز مشكلاتي نظير سميت يا باقيمانده وجود ندارد .
ترشح BST بصورت نوساني مي باشد و ممكن است تحت تاثير اگونيستهاي آدرنرژيك وكولوينرژيك ، انفوزيون اسيد آمينه ، منيزيم ، كوله سيستوكينين ، پپتيد موثر برعروق روده ، خواب ، استرس ، گلوكاگون ، انسولين و اسيدهاي چرب آزاد قرارگيرد. هيچ مدركي وجود ندارد كه نشان اثرات مستقيم گالاكتوپوئتيك BST برروي بافت پستان داشته باشد چون در بافت پستان هيچ گيرنده اي براي سوماتوتروپين شناسايي نشده است. درمقابل BST احتمالا از طريق فاكتورهاي رشد شبه انسولين اثر غير مستقيم خود را برروي غده پستان اعمال مي كند .
در اوايل دوره شيردهي با مصرف BST مصرف گلوكز در بدن افزايش يافته (در مقايسه باگروه كنترل)، مقدار اسيدهاي چرب آزاد پلاسما بالا رفته وميزان تجزيه - نوسازي اسيدهاي چرب آزاد افزايش مي يابد . BST اثر ديابت زايي دارد بطوري كه باعث كاهش حساسيت بافتهاي محيطي به انسولين و افزايش مقدار گلوكز خون مي شود. اكسيداسيون گلوكز و اسيدهاي چرب با زنجير طويل در غده پستان اتفاق مي افتد. با مصرف BST سطح اسيدهاي چرب آزاد پلاسما افزايش مي يابد . به هرحال اثر ليپوليتيك مستقيم BST برروي بافتهاي چربي نشان داده نشده است . افزايش سطح اجسام كتوني درخون نيزگزارش شده است .
اثرات BST درگاوان شيري
ميزان توليد شيرü
درمطالعات كوتاه مدت انجام گرفته با BST (به مدت 4تا10روز) افزايش 1تا 15درصدي در ميزان توليد شير نشان داده شده است. درمطالعات تجربي طولاني تر (بمدت 70 تا 84 روز) دردامهاي درمان شده درمقايسه با گروه كنترل افزايشي بين 30 تا 50 درصد د رميزان توليد شير مشاهده شده است. متوسط مقادير ثبت شده افزايش 20 درصدي د رميزان توليد شير است . تا به امروز بيشتر نتايج مربوط به گاوان هلشتاين پرتوليد با سطح تغذيه اي بالا ، بوده است .
افزايش ميزان توليد شير درنتيجه مصرف BST ممكن است منجر به افزايش تعداد سلولهاي سوماتيك شود. به همين جهت لازم است قبل و در خلال درمان با BST وضعيت سلولهاي سوماتيك شير كنترل شود و در صورتي كه تعداد آنها بيشتر از 4000 باشد درمان با BST متوقف گردد .
مصرف غذاü
مشخص شده است كه مصرف غذا درگاوان درمان شده در مقايسه با گاوان درمان نشده ، بالاتر است. عقيده بر اين است كه علت چنين حالتي وجود ارتباط بين BST و اشتها است. غذاي اضافي دريافت شده توسط گاو درمان شده در جهت افزايش توليد شير بكارگرفته مي شود به عبارت ديگر بخش اعظمي از اين غذاي اضافي صرف توليد مي شود تا صرف نگهداري . بنظر مي رسد راهي كه BST از طريق آن عمل مي كند مشابه با روشي است كه باعث افزايش ميزان توليد شير درگاوان با ارزش از نظر ژنتيكي مي گردد .
تركيبات شيرü
تجويز طولاني مدت BST اثري برروي محتويات شير ندارد . مصرف كوتاه مدت BST اثر اندكي بر روي درصد چربي و پروتئين شير دارد . اين حالت تنها درگاواني كه در اوايل دوره شيردهي قرار دارند يا در مطالعات كوتاه مدتي كه سرعت افزايش ميزان غذاي دريافتي به حدي نيست كه بتواند برآورده كننده نيازها براي ميزان شير افزايش يافته باشد ، ديده مي شود .
به هرحال ، ميزان چربي و پروتئين توليد شده دركل افزايش مي يابد كه علت آن بيشتر بودن ميزان توليد شير درگاوان درمان شده است.
اثرات جانبي احتمالي BST
سلامت دام ها
تا به امروز تحقيقات گسترده اي كه در ارتباط با مصرف BST انجام شده هيچ اثر مضري را برروي سلامت گاو نشان نداده است. ممكن است كتوز بعنوان يك مشكل بالقوه درگاوان پرتوليد درنظر گرفته شود اما تا به امروز اين امر به اثبات نرسيده است . افزايش قابل توجهي در تعداد سلولهاي سوماتيك در شير گاوان درمان شده با BST مشاهده نشده و هيچ گزارشي مبني برافزايش وقوع لنگش وجود ندارد. ذكر يك نكته ضروري مي باشد و آن اين است كه تا به امروز تمامي تحقيقات در يك دامداري انتخاب شده كه دام هاي آن از سطح تغذيه اي بالا برخوردار هستند ، انجام گرفته است .
اين احتمال كه درمان با BST ممكن است باعث افزايش خطر وقوع ورم پستان شود را بايستي در نظر داشت و به همين جهت لازم است كه مطالعات در چند دوره شيرواري صورت گيرد تا اثرات توليد زياد شير مشخص شود . نكته ديگري كه حائز اهميت مي باشد در نظر داشتن آسايش دامها در دامداري بخصوص دامهاي پرتوليدي كه تحت سيستم پرورش متراكم نگهداري مي شوند ، مي باشد. تعداد زيادي از گاوان شيري در اين طبقه بندي جاي مي گيرند و به همين جهت با در نظر گرفتن آسايش دامها، استفاده از BST براي افزايش توليد شير درگاوان شيري زيرسئوال مي رود. تا به امروز هيچ گزارشي دال بر افزايش اختلالات متابوليكي مانند كتوز، تب شير و هيپومنيزيمي داده نشده است .
كارآيي توليد مثلي
گزارشات انتشار يافته درمنابع تا به امروز حكايت از آن دارند كه BST بر روي پارامترهاي توليد مثلي درگاوان شيري اثر ندارد . به هرحال لازم است تا مطالعات بيشتري به منظور بررسي اثرات طولاني مدت BST بركفايت توليد صورت گيرد. البته دستيابي به اين اطلاعات لازم است چون داشتن هرگونه اثرات جانبي مضر بر روي كارايي توليد مثلي شانس دامداري براي گرفتن يك گوساله از هرگاو در هر سال را كاهش مي دهد. به هرحال ذكر اين نكته مهم مي باشد كه كاهش كارآيي توليد مثلي ممكن است باعث خنثي كردن اثرات مفيد ناشي از افزايش توليد شير شود . كاهش كارآيي توليد مثلي ممكن است باعث خنثي كردن اثرات مفيد ناشي از افزايش توليد شير شود. كاهش باروري درگاوان شيري در ارتباط باكمبود انرژي در دوره زماني بلافاصله بعد از زايمان مي باشد .
ديگر ملاحظات
مشخص شده است كه احتمالا BST حتي اگر به مقدار زيادي در شير باقيمانده داشته باشد، در روده انسان به اجزاي سازنده اش يعني اسيدهاي آمينه تجزيه مي شود. آيا قبل از هضم، در روده اثري برجاي ميگذارد يا خير؟ در دامهايي كه با سوماتوتروپين درمان مي شوند غلظت فاكتور رشد شبه انسوليني نيز افزايش مي يابد. چه مقداري از فاكتور رشد شبه انسوليني در شير وجود دارد ؟ آيا اين فاكتورها اثري بر روي روده انسان دارند؟
در بسياري از كشورها، مطالعات باليني گسترده اي تحت نظر دولت در حال انجام است و در صورتي كه مشكلات خاصي پيش نيايد ، پذيرش سوماتروتروپين از نظر بي خطر بودن ، كيفت وكفايت اثر محتمل است اما پذيرش عمومي و سياسي ، موضوعاتي جداگانه است .
آزمايشات كمي با هدف بررسي مكانيسم هاي فيزيولوژيك و هوموستاتيك ضروري براي داشتن يك سلامت خوب (بعنوان اولويت اول ) انجام گرفته است. هنوز هم به انجام چنين آزمايشاتي نياز است تا مشخص شود كه آيا سوماتوتروپين قابل قبول است ياخير. بعضي از مهمترين سئوالات مطرح شده در اين ارتباط عبارتند از :
1-اثرات وضعيت سيستم ايمني بخصوص ايمني سلولي در غدد پستاني گاوشيري و عقده هاي لنفاوي مزانتريك دامهاي درحال رشد.
2-اثر بر وضعيت كلسيم و فسفر ، متابوليسم استخوان و وضعيتهاي پاتولوژيك آن خصوصا در دامهاي جوان درحال رشد.
3-اثرات مصرف طولاني مدت BST (براي چندين دوره شيرواري ) برروي پستان و شكل اندامهاي خلفي .
4-اثرات تحريكي هورمون رشد اگزوژن در توانايي دامها براي توليد هورمون رشد آندوژن و متعاقباً اثر بر كارايي دام (بدون اينكه مصرف هورمون رشد اگزوژن ادامه يابد).
در حال حاضر بيشتر كمپاني ها ، FDA را متقاعد كرده اند كه براي ارزيابي بي خطري BST ، بررسي آن در طي 2 دوره شيردهي و 3 دوره آبستني كفايت مي كند .
اكنون ارزيابي طولاني مدت BST براي بررسي عوامل زير دنبال مي شود:
انجام مطالعات در چند دوره شيرواري . اين مطالعات براي شناسايي اينكه آيا تمايل براي بر هم زدن آسايش دام به علت توليد بيش از حد وجود دارد يا اينكه اثرات مضر و تدريجي ناشي از افزايش توليد كدامند ، طراحي شده اند. همانطوري كه قبلا ذكر شد ، هر گاو براي اينكه بتواند در جهت افزايش ميزان توليد شير حركت كند ، مقدار غذاي مورد نيازش را تنظيم مي نمايد . اين تنظيم ، يك روند طبيعي و خود تنظيمي است كه طي آن گاو به يك حالت تعادل با كفايت بين انرژي حاصله از غذاي دريافتي و ميزان شير توليد شده مي رسد . به همين دليل اميد مي رود كه مسأله بهم خوردن آسايش دام (بعلت توليد بيش از حد) منفي باشد چون نتايج آزمايشات نشان داده است كه گاوان درمان شده با BST ، از نظر وزن و وضعيت بدني حالتي مشابه با گاوان درمان نشده دارند .
بهر حال موضوعات مهم زير هنوز لاينحل باقي مانده اند :
1- در تمامي كشورها ، در صورتي كه BST به طور كامل مورد ارزيابي قرار نگرفته و مجوز قانوني را بدست نياورده باشد ، بصورت تجارتي قابل دسترسي نخواهد بود . بعد از گذر از چنين مراحلي ، لازم است تا رضايت خاطر مصرف كنندگان نيز فراهم شود .
2- اثر آن بر روي عملكرد توليد مثلي (آيا BST بر درصد آبستني تاثير داشته و توانايي لازم در ايجاد يك جنين سالم را دارد؟).
3- اثر بر روي دامهاي نوزاد متولد شده (بعنوان مثال اثر بر ميزان رشد آنها) .
4- اطلاعات مربوط به مصرف غذا و توليد شير
5- مقاومت در برابر بيماريهايي كه به طور طبيعي اتفاق مي افتد .
6- سلامت غدد پستاني (ميزان وقوع ورم پستان و درصد بهبودي از آن).
بهر حال لازم است تا حداقل بمدت 2 سال ، مطالعه اي گسترده و سازمان داده شده صورت گيرد تا اثرات BST بر روي ميزان وقوع ورم پستان و اختلالات متابوليكي همراه با آن تعيين گردد .
بي خطر بودن BST
بطور طبيعي ، مقادير مختلفي از BST در شيرگاو حضور دارد ، اين مقدار معمولاً كمتر از ppb 2 مي باشد اما ممكن است تا ppb 10 هم برسد . در گاواني كه مقادير معمول از BST را بصورت اگزوژن دريافت مي دارند ، هيچ افزايشي در مقدار BST شير مشاهده نشده است .
BST موجود در شير بعنوان خطري براي مصرف كننده محسوب نمي شود چون BST يك پروتئين است و مشابه با تمام پروتئينهاي موجود در رژيم غذايي انسانها ، تحت تاثير آنزيمهاي گوارشي به واحدهاي سازنده اش يعني اسيدهاي آمينه تجزيه مي شود. بعد از تجزيه ، BST هيچ عملكرد بيولوژيك در انسان ندارد. اين تركيب ، تنها بعد از تزريق مستقيم به گاو فعال مي شود. در حقيقت شير دامهاي درمان شده با BST از تمامي جهات شبيه به شير دامهاي درمان نشده است. سلامتي و كيفيت آن دقيقاً مشابه است. درصد چربي ، پروتئين ، مواد معدني و لاكتوز آن يكسان بوده و خواص عمل آوري آن نيز مشابه با شير دامهاي درمان نشده است . شايد چيزي كه براي مصرف كننده مهم تر باشد ، بو و مزه آن باشد كه از اين جهت نيز مشابه با شير دامهاي درمان نشده است .
بطور كلي از مدتها قبل نشان داده شده كه BST در انسان هيچ گونه فعاليتي ندارد و تلاشهاي انجام گرفته در سالهاي 1950 به منظور تحريك رشد در كودكان مبتلا به كوتولگي ناشي از كم كاري غده هيپوفيز (در اين افراد هورمون سوماتوتروپين وجود ندارد) با استفاده از تزريق BST ، بطور كلي با شكست روبرو شد. با اين وجود عليرغم مصرف دزهاي بالا از BST اثرات جانبي مشاهده نشد كه اين مورد باز هم بر بي خطر بودن BST تاكيد مي كند. بنا بر گزارش هاي منتشر شده ، باقيمانده اپتيفلكس در شير و گوشت 640 دام درمان شده هيچ خطري را براي مصرف كنندگان ايجاد نكرده است. مصرف اين تركيب نه تنها بر كيفيت گوشت يا شير تاثيري نداشته بلكه هيچ اثر مضري هم بر روي روند عمل آوري صنعتي شير به ماست يا پنير نداشت . نيازي به رعايت فاصله زماني بين مصرف دارو و كشتار دام نيز نيست .
به هر حال شواهد و مدارك نشان مي دهد در صورتي كه BST به طريقه صحيحي مصرف شود ، به راحتي مجوز قانوني مصرف را به دست خواهد آورد. مصرف BST به صورت فرآورده هاي آهسته رهش آن معني ندارد و تزريق روزانه آن ممنوع است (اين مورد را مي توان با بررسي نقاط متعدد تزريق بررسي كرد). در حال حاضر براي تزريق اپتيفلكس ، جهت از شانه به دم پذيرفته شده است چون واكنشهاي موضعي ايجاد شده در قسمتهاي نزديك دم به طور قابل توجهي كاهش مي يابد .
فرآورده هاي تجارتي BST از نظر توالي اسيدهاي آمينه موجود در قسمت انتهايي ملكول ، به ميزان 5/0 تا 5 درصد با BST طبيعي (بدست آمده از غده هيپوفيز) تفاوت دارند . اين تفاوتها به خاطر افزوده شدن يا كاسته شدن از اسيدهاي آمينه است .
بر خلاف هورمونهاي استروئيدي كوچكتر (با وزن مولكولي 275 تا 350 دالتون) كه از راه خوراكي فعال هستند، سوماتوتروپين يك هورمون پروتئيني بزرگ بوده (با وزن مولكولي 22.000 دالتون ) كه از دستگاه گوارش جذب نمي شود . وقتي كه از راه خوراكي مصرف شود ، پروتئينها تحت تاثير هضم آنزيمي در دستگاه گوارش قرار مي گيرند . طي اين روند ، توانايي آنها براي تاثير بر روي عملكردهاي بدن دچار اختلال مي شود و به همين دليل است كه توصيه مي شود مصرف هورمونهاي پروتئيني مانند انسولين و BST بايستي از راه تزريقي باشد نه خوراكي .
شير تمامي گاوان حاوي مقادير بسيار كمي از BST است . مطالعات متعددي نشان داده است كه درگاوان درمان شده با BST تركيبات شير تغيير نمي يابد . در حال حاضر بنظر مي رسد اين توافق وجود دارد كه غلظت سوماتوتروپين در شير گاوان درمان شده با BST افزايش قابل ملاحظه اي نمي يابد . اما به نظر مي رسد كه بحث در مورد اثرات مصرف BST بر روي مقدار فاكتور رشد شبه انسوليني در شير هنوز ادامه دارد . فاكتورهاي رشد شبه انسوليني يا سوماتومدينها ، عمدتاً توسط كبد و در پاسخ به سوماتوتروپين توليد مي شوند و احتمالاً در بروز اثرات سوماتوتروپين بر روي توليد شير صاحب نقش هستند. نشان داده شده كه در گاوان درمان شده با BST غلظت IGF1 (يكي از 2 فاكتور رشد شبه انسوليني) در پلاسما و شير به ميزان كمي افزايش مي يابد. اگر چه IGF1 يك مولكول پيتيدي بوده و در دستگاه گوارش به اجزاي سازنده اش يعني اسيدهاي آمينه تجزيه مي شود ، اما لازم به ذكر است كه اين افزايش ايجاد شده در غلظت IGF1 قادر به تحت تاثير قراردادن بافت پوششي روده انسان (قبل از هضم IGF1 ) نيست . در انسان و گاو در اوايل دوره بعد از زايمان نيز غلظت IGF1 شير افزايش مي يابد و بروز اثرات مضر در انسان محتمل نيست .
مساله مطرح در اينجا ، اثر باقيمانده هاي فرم ناقص IGF1 در شير دامهاي درمان شده است . اين فرم ممكن است در مقايسه با فرم كامل IGF1 فعاليت بيشتري داشته باشد .
نظريه كميته افزودنيهاي مواد غذايي
اين كميته 2 هورمون رشد يعني سوماتوتروپين گاو و سوماتوتروپين خوك را در اولويت داروهاي تحت بررسي قرار داده است و علت چنين كاري وجود مشكلاتي در ارتباط با مصرف عوامل آنابوليك محرك رشد مي باشد . عقيده بر اين است كه بهتر است ارزيابي بي خطري BST و سوماتوتروپين خوك توسط كميته اي از متخصصين بين المللي انجام شود. در حقيقت اين كميته به اين نتيجه رسيده است كه حضور باقيمانده هاي BST در شير دامهاي درمان شده خطري ندارد .
در نشست اين كميته كه از 9 تا 18 ژوئن سال 1992 در شهر ژنو كشور سوئيس برگزار شد ، اعضاي كميته توصيه هايي را در مورد مقدار دريافت روزانه قابل قبول و حداكثر مقدار باقيمانده براي 10 تركيب مورد مصرف در دامپزشكي از جمله BST ارائه دادند. چون كميته ، مرز سلامتي براي مصرف باقيمانده هاي BST را زياد در نظر گرفت ، چنين نتيجه گيري شد كه حضور چنين باقيمانده هايي تهديدي براي سلامت انسان محسوب نمي شود. اين كميته چنين اعلام كرد كه نيازي به تعيين مقادير عددي براي مقدار دريافت روزانه يا حداكثر مقدار باقيمانده ، وجود ندارد.
FDA مكرراً اعلام كرده است كه مصرف BST موجود در شير دامها توسط انسان مشكلي ايجاد نمي كند . باقيمانده هاي هورمون رشد در شير (بصورت طبيعي يا در نتيجه تجويز هورمون رشد) در انسان فعاليت بيولوژيك نداشته و هيچ مشكلي از نظر سلامت ماده غذايي مصرفي مطرح نيست . رضايت خاطر مصرف كننده ، جنبه هاي سلامت ماده غذايي و نظريات مرتبط با صنايع لبني ، موضوعات جداگانه اي هستند كه بايستي براي توليد فراورده هاي تجارتي BST در نظر گرفته شوند .
منابع
1-يگانگي،م؛حاج صادق،ن:عوامل محرك رشد در دام و طيور.مركز نشر سپهر.1378
2-خانقاهي،ح؛مهدوي،ح:دستورالعمل هاي اتحاديه اروپا در زمينه باقي مانده دارو و سموم.انتشارات وزارت جهاد سازندگي.تهران1376
3-نورت،مك او؛ بل، دونالودي:راهنماي كامل پرورش طيور.ترجمه دكتر محسن فرخوي؛دكتر فريدون نيك روش؛مهندس تقي سيگارودي.انتشارات واحد آموزش و پژوهش سازمان اقتصادي كوثر.1378
4-ليسون،استون؛سامرس،جادي:تغذيه طيور.ترجمه محمد شيوازاد؛عليرضا صيداوي.انتشارات دانشگاه تهران.1385
5-british poultry science journal
6-poultry science journal
لینک بخش اول
برگرفته از: وبلاگ گروه علوم دامي دانشگاه آزاد اسلامی مشهد